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结冷胶在医药范畴的运用
发布时间:2022-09-25 17:59:28 来源:华体会官方登录网站

  王海燕;朱希强;郭学平 【摘 要】结冷胶作为一种安全无毒的食物添加剂,由于其本身的优秀特性,使之在医 药范畴的研讨与运用不断扩大,近年来突出表现在药剂学和安排工程方面.本文要点 总述了断冷胶在这两方面的研讨与运用. 【期刊称号】《我国生化药物杂志》 【年(卷),期】2012(033)002 【总页数】4 页(P192-195) 【关键词】结冷胶;药剂学;安排工程 【作 者】王海燕;朱希强;郭学平 【作者单位】山东大学药学院,山东济南 250012;山东省生物药物研讨院,山东济南 250101;山东省生物药物研讨院,山东济南 250101;山东大学药学院,山东济南 250012;山东省生物药物研讨院,山东济南 250101 【正文语种】中 文 【中图分类】TQ460.6 结冷胶(gellan gum)是一种由革兰阴性好氧杆菌——少动鞘氨醇单胞菌 (Sphingomonas paucimobilis)发生的阴离子型线]。结冷胶最早 由美国 Kelco 公司从水百合中别离所得,1988 年在日本被同意用于食物,1992 年被美国 FDA 同意为食物添加剂,我国于 1996 年同意结冷胶为食物增稠剂、稳 定剂[2]。

  结冷胶具有高度的涣散性和广泛的复配性,构成的溶液通明度高,有显着的温度滞 后性和熔点可调性;结冷胶构成的凝胶能够耐酸、耐高温,还能反抗微生物及酶的 作用[3]。结冷胶集增稠、悬浮、乳化等功能于一体,在食物中首要用于糖块、 果酱和果冻、人工食物、水基凝胶、饮料乳品、宠物食物等[4]。近年来跟着研 究的深化,结冷胶在食物以外范畴的运用不断扩大。本文对其在医药范畴的研讨与 运用进行总述。 结冷胶的相对分子质量高达(2~3)×105,分子主链由重复的四糖单元组成,参加 构成四糖单元的单糖依次为 β(1→3)-D-葡萄糖、β(1→4)-D-葡萄糖醛酸、 β(1→4)-D-葡萄糖、α(1→4)-L-鼠李糖。天然结冷胶每个重复单元中的 β(1→3)-D-葡萄糖 2 位都连有 1 个 O-甘油酰基,6 位每隔 1 个单位连有 1 个 O-乙酰基,又称为高酰基结冷胶。高酰基结冷胶经碱热处理,能够使分子上的酰 基部分或悉数脱除成为低酰基结冷胶[5]。高酰基结冷胶中的酰基在分子集合成 胶时会发生阻止作用,构成柔软有弹性的凝胶,低酰基结冷胶则构成健壮脆性高的 凝胶[6]。此外,高酰基结冷胶含有的酰基在酸性条件下简单水解不稳定,因而 工业中更常用低酰基结冷胶。 美国 Kelco 公司是全球最大的结冷胶出产商,它有 3 种酰基含量不同(不含酰基、 低酰基、高酰基)的产品,对应的产品名为:Gelrite ® 、Kelcogel® F、 Kelcogel® LT100。Gelrite® 可用于嗜热细菌的培育和植物安排培育;Kelcogel® 是用量最多的食物级结冷胶,广泛用于食物和个人洗护用品。Kelcogel®LT100 用量相对较少,首要用于饮料出产。市场上的还有 Sigma 公司推出的产品名为 Phytagel®的结冷胶,首要用于微生物污染的检测和植物安排培育。 将结冷胶粉末均匀涣散在冷水中,经过加热煮沸或 80℃水浴 0.5 h,都可构成均一 通明的溶液。结冷胶溶液在高温时,分子呈涣散的无规则线团状,跟着温度的下降, 相邻的分子会彼此环绕构成双螺旋二聚体,继续下降温度,溶液中无规则涣散的双

  螺旋长链间会以反向平行的办法集合成分子束,未构成分子束的双螺旋长链,会与 分子束穿插衔接构成三维网状结构,然后发生胶凝作用[7]。 在实践运用中,要制备结构安定的结冷胶凝胶,需求在冷却进程中参加少数阳离子。 由于结冷胶羧基侧链间存在静电排挤作用,能阻止双螺旋的集合,导致低浓度的结 冷胶溶液在冷却进程中,因集合体数量缺乏而不能成胶,阳离子的引进则能够屏蔽 静电排挤作用[8]。结冷胶对二价阳离子尤为灵敏,到达相同凝胶强度所需的一 价阳离子浓度大约是二价离子的 25 倍[9]。由于一价阳离子首要经过屏蔽羧基 间的静电排挤作用促进结冷胶成胶,二价离子除了静电屏蔽外还能直接与两个羧基 构成化学键,然后激烈地促进分子集合成胶[10]。结冷胶的阳离子灵敏特性是 它在医药范畴运用的根底。 结冷胶安全无毒的特性是它在药剂中运用的条件,阳离子灵敏特性使它可用于制备 原位凝胶,还可用作缓控释制剂的载体、胶囊的囊材、片剂的黏合剂等。 Gelrite®作为药用辅料被广泛用于眼用制剂,最具代表性的是 Merck 公司上市的 用于医治青光眼的噻吗洛尔长效眼用制剂 Blocarden® Depot(Timoptic XE®)。 它以低黏度溶液状对眼角膜给药,溶液中的结冷胶遇到泪液中的阳离子可敏捷构成 原位凝胶。研讨标明该制剂较一般的噻吗洛尔滴眼液在兔眼部的生物利费用添加 3~4 倍,在人体的给药频率可从每天 2 次削减为每两天 1 次[11-12]。 Carlfors 等[13]对结冷胶在眼中构成的原位凝胶进行流变学研讨,以为溶液在 眼中构成凝胶的弹性模量取决于结冷胶的浓度,凝胶可在角膜上停留达 20 h,其 停留时刻与结冷胶浓度(0.4% ~1.0%)无关。Paulsson 等[14]指出泪液中含量 最多的 Na是引发结冷胶成胶的首要离子,0.5% ~1%的结冷胶溶液构成凝胶所 需的离子量为泪液中离子量的 10%~25%,结冷胶浓度稀释为 0.1%仍可在眼中形 成凝胶。 以结冷胶为辅料制备的离子灵敏型眼用制剂,不只添加了滴眼液在眼内的停留时刻

  进步了生物利费用,并且构成的凝胶使药物很难流到鼻泪管中,削减了药物流入鼻 腔所造成的的不良反应。 人的鼻黏膜内充溢安排液(约 0.1 mL),能够与滴注到鼻腔内的结冷胶溶液充沛接 触构成原位凝胶,延伸药物与鼻腔内吸收部位的触摸时刻,使药物缓慢继续的开释, 特别适用于需长时刻给药的药物[15]。 Jansson 等[16]以荧光素符号的葡聚糖为示踪剂,调查了大鼠鼻黏膜上皮细胞 对以结冷胶为载体的鼻用制剂的吸收散布状况。研讨标明,结冷胶溶液与大鼠鼻黏 膜触摸后当即构成原位凝胶,可在鼻腔内存留 4 h 以上。与甘露醇溶液比较,结冷 胶能更好地促进鼻黏膜上皮细胞对葡聚糖的吸收转运,且未调查到不良反应。 Cao 等[17]以结冷胶作为辅料制成糠酸莫米松鼻用制剂,经过鼻内滴注给药观 察对大鼠过敏性鼻炎的作用。研讨标明,该制剂在(40±2)℃下放置 6 个月性质稳 定不变,每只大鼠按 20μg/d 的剂量接连鼻内给药 1 个月对鼻黏膜无任何影响, 与同剂量的糠酸莫米松一般液体制剂比较作用显着进步。 以结冷胶为载体的鼻用制剂不只战胜了溶液剂在鼻黏膜外表停留时刻短,生物运用 度较低的缺点,并且战胜了一些鼻用生物黏附剂黏度过高运用不方便、给药量禁绝的 缺点。 结冷胶作为药物包埋资料,水化后构成的凝胶屏障对药物起到缓释作用。 Alhaique 等[18]最早将结冷胶作为软胶囊的囊材用于药物缓释研讨,对不同环 境下药物含量不同的胶囊进行溶出度测定,标明药物与淀粉的质量比越低药物溶出 度越高,阐明胶囊对溶剂的吸收度或许是影响药物缓释机制的首要因素。 Agnihotri 等[19]选用离子凝胶法制备头孢菌素 IV 的结冷胶球形粒子,经过对 制剂的各种参数进行调查标明,该球形粒子的均匀直径在 925~1 183μm,药物 包埋率达 69.24%,在 0.1 mol/L HCl 溶液或 pH 7.4 磷酸盐缓冲液中,药物开释 速率没显着差异,释药时刻都达 6 h,药物分散进程略微违背 Fickian 分散模型。

  研讨还指出 Ca2和 Zn2联用可使结冷胶凝胶的孔径更均一,缓释作用更显着。 Miyazaki 等[20]将茶碱溶于 1%的含有少数枸橼酸钠络合物的结冷胶溶液,添 加 Ca2制得茶碱口服缓释制剂。研讨标明该制剂在胃部酸性环境中能开释出游离 Ca2,使结冷胶很快构成原位凝胶而发生缓释作用,与市售的相同浓度的茶碱缓 释制剂比较,在大鼠体内的生物利费用添加了 4~5 倍,在兔体内的生物利费用增 加了 3 倍,但均匀停留时刻无显着改动。 Emeje 等[21]将结冷胶作为甲硝唑片剂的辅料,研讨标明该片剂在模仿胃液中 和模仿肠液中的溶胀都是一级动力学,与溶出介质的酸碱度无关,但溶出的速率与 规模依赖于介质的酸碱度,片剂在模仿肠液中比在模仿胃液中溶胀快,溶出速率高。 结冷胶制成的片剂归于亲水型凝胶缓释片,是一种水溶蚀性释药骨架,水溶性和难 溶性药物都可经过结冷胶凝胶层起到缓释作用。 结冷胶作为一种生物资料用于医学安排工程,首要是作为细胞移植的载体。若将细 胞直接移植到安排面,并不能当即集合成立体安排结构,需求体外载体来坚持细胞 的生计促进安排再生。结冷胶水凝胶含水丰厚,有利于营养物质传递和细胞信号传 导,在安排工程中现已老练运用的多糖水凝胶有琼脂糖、通明质酸、壳聚糖等 [22]。用作细胞移植载体的结冷胶,有商用的未经过润饰的,也有经氧化降解 或化学交联进行润饰的。 Smith 等[23]最早提出将结冷胶用作安排工程资料,他们将大鼠骨髓细胞固定 在 αMEM 培育基与 1%Gelrite®构成的水凝胶中,体外培育 21 d 细胞存活且无 细胞毒性,以为结冷胶有作为安排工程支架的潜能。Oliveira 等[24-26]将结 冷胶作为软骨细胞移植的载体进行了相关体表里实验,将细胞进行包埋后切成薄片 植入裸鼠皮下,调查 4 周,各种目标标明结冷胶能够促进软骨细胞的成长和胞外 基质排泄,阐明结冷胶是软骨细胞移植的优秀载体。Oliveira 等[27]还以结冷 胶作为人自体同源的脂肪干细胞的载体,调查医治兔关节软骨损害的可行性。成果

  标明脂肪干细胞构成的软骨安排杰出,或许用于医治关节软骨损害,战胜现在临床 中别离软骨细胞前需求进行安排查看的缺点。 上述研讨标明结冷胶是细胞移植的优秀载体,但因结冷胶胶凝点较高,都是在体外 成胶后将凝胶薄片植入体内,仍存在植入操作上的不方便。 产品用的未经过润饰的结冷胶在 1.5%浓度时胶凝点在 42℃以上,若有离子存在胶 凝点会更高。所以要坚持 2%左右的胶浓度并满意打针的要求,就必须下降结冷胶 的胶凝点,使它在生理温度 37.5℃时能够悬浮哺乳动物细胞,打针到缺点部位后 再经过降温等办法构成凝胶。 3.2.1 氧化降解 有研讨标明,将结冷胶进行 NaIO4 氧化和 Smith 降解,能够下降 相对分子质量,然后下降胶凝点[28]。用降解后的产品来包埋猪关节软骨细胞, 经过长达 150 d 的体外培育,发现降解后的结冷胶比琼脂糖更能促进细胞增殖和 胞外基质排泄。Fan 等[29]用 Phytagel®氧化降解后的产品包埋兔滑膜间充质 干细胞,体外培育 42 d 成果标明,结冷胶与兔滑膜间充质干细胞构成的凝胶经转 化成长因子 β1、β3(TGF-β1、TGF-β3)和 成骨蛋白-2(BMP-2)处理后,在体 外能够很好的促进软骨安排再生,滑膜间充质干细胞有或许用来医治软骨损害。 经过氧化降解的结冷胶,胶凝点大大下降,能够满意常温打针的要求,但降解后的 产品凝胶功能是否改动,需求进一步的体内实验来调查。 3.2.2 化学交联 Coutinho 等[30]以为不同安排的再生速率不同,对安排资料的 力学要求也不同,经过物理办法(参加 Ca2并降温)构成的结冷胶凝胶,在生理条 件下 Ca2会被 Na、K置换,凝胶强度逐步削弱,需求对结冷胶进行化学交联 来添加凝胶强度,构成力学特性和降解速率可调的水凝胶以满意不同安排的要求。 以甲基丙烯酸酐为交联剂,改动交联剂用量可发生不同替代度的异丁烯酸结冷胶, 构成的水凝胶杨氏模量在 0.15~148 kPa 间改变。用交联产品包埋人体成纤维细 胞,体外培育 7 d 后调查细胞存活率较高,阐明交联后的结冷胶有较好的安排相



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